กลุ่มโปรตีนแมททริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (เอ็มเอ็มพีเอส) และการสมานบาดแผลที่เกี่ยวข้องกับภาวะเบาหวาน
[Matrix metalloproteinases (MMPs) and diabetic wound healing]
ภัสรา อาณัติ
ภาควิชาชีวเคมี ชั้น 5 อาคารเจ้าฟ้าเพชรรัตน วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า
เลขที่ 317 ถนนราชวิถี แขวงทุ่งพญาไท เขตราชเทวี จังหวัดกรุงเทพมหานคร รหัสไปรษณีย์ 10400
โทรศัพท์: +66 (0) 83 619 8689 Email: pasra@pcm.ac.th, pasra@hotmail.com
ผลประโยชน์ทับซ้อน: ผู้นิพนธ์แจ้งให้ทราบโดยทั่วกันว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อนในเนื้อหาของบทความนี้
ส่งต้นฉบับ: |
วันที่ 1 เดือนธันวาคม พ.ศ. 2564 |
รับลงตีพิมพ์: |
วันที่ 10 เดือนธันวาคม พ.ศ. 2564 |
ตีพิมพ์เผยแพร่: |
วันที่ 1 เดือนมกราคม พ.ศ. 2565 |
การศึกษาทางสรีรวิทยาการหายของบาดแผลปกติพบว่า เป็นปฏิกิริยาที่ทำงานร่วมกันระหว่างเซลล์และสารต่าง ๆ ได้แก่ เซลล์ผิวหนังชั้นนอก (Epidermal cells) เซลล์ผิวหนังชั้นใน (Dermal cells) สารประกอบที่อยู่ระหว่างเซลล์ (Extracellular matrix) การสร้างหลอดเลือดใหม่ (Angiogenesis) โปรตีนในเลือด (Plasma protein) สาร Cytokines รวมถึงปัจจัยในการเจริญเติบโต (Growth factors)(1) โดยกระบวนการหายของบาดแผลสามารถแบ่งออกได้เป็น 4 ระยะ ได้แก่ ระยะห้ามเลือด (Haemostasis) ระยะอักเสบ (Inflammation) ระยะแบ่งเซลล์ (Proliferation) และระยะเสริมสร้างความแข็งแรง (Remodeling) ซึ่งแต่ละระยะจะเกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องและทับซ้อนกัน(2,3) ปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดแผลเรื้อรังหรือแผลที่ยังไม่หายมี 2 ประการ คือ ปัจจัยเฉพาะที่ (Local factor) และปัจจัยทางระบบของร่างกาย (Systemic factors)(1,4) สำหรับปัจจัยเฉพาะที่ ได้แก่ การติดเชื้อ การเปื่อยนุ่มของผิวหนังรอบแผลจากสารน้ำในแผลออกมาบริเวณผิวหนังปกติรอบแผลมากเกินไป (Tissue maceration) มีสิ่งแปลกปลอมในแผล การขาดเลือดมาเลี้ยง มะเร็งที่ผิวหนัง หลอดเลือดดำผิดปกติ การชอกช้ำที่แผล (Mechanical trauma) สารพิษ การฉายรังสี หรือเป็นผลจากการรักษา (Iatrogenic) ส่วนปัจจัยทางระบบของร่างกาย ได้แก่ โรคเรื้อรัง ภาวะขาดสารอาหาร ภาวะติดสุราเรื้อรัง การใช้สาร Glucocorticoid steroids ยาเคมีบำบัด คนสูงอายุ มะเร็ง และการมีของเสียคั่งในระบบต่าง ๆ ของร่างกาย (Uraemia) แผลเรื้อรังหรือแผลที่ยังไม่หายมักมีการหยุดชะงักที่ระยะอักเสบ ระยะแบ่งเซลล์ และระยะเสริมสร้างความแข็งแรง โดยพบว่าการมีระยะอักเสบที่ยาวนานเป็นปัจจัยสำคัญที่สุดในการเกิดแผลหายช้า(5-7) นอกจากนี้แผลเรื้อรังจะมีสิ่งที่แตกต่างจากแผลปกติ คือ การเพิ่มจำนวนของ Epithelium การอักเสบ การเกิด Fibrosis และการสร้างหลอดเลือด (Capillary proliferation)(8)
ในภาวะปกติการสมานบาดแผล (Wound healing) จะมีการสร้างกลุ่มโปรตีนแมททริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (เอ็มเอ็มพีเอส) [Matrix metalloproteinases (MMPs)] ซึ่งเป็นกลุ่มของเอ็นไซม์ที่มีบทบาทในขบวนการจัดโครงร่างเนื้อเยื่อด้วยการย่อยสาร Extracellular matrix โดยกลุ่มโปรตีน MMPs สามารถแบ่งได้เป็นหลายชนิดขึ้นอยู่กับ Substrate เช่น โปรตีน MMP-1 (Collagenase) มีบทบาทในเรื่อง Keratinocyte migration และ Re-epithelialisation และโปรตีน MMP-9 (Gelatinase) มีบทบาทในเรื่อง Promote inflammation และช่วยเพิ่มการ Migration ของ Neutrophils ซึ่งมีโปรตีน TIMP-1 เป็นตัวควบคุมและยับยั้งการทำงานของโปรตีน MMP-1 และโปรตีน MMP-9 ทั้งนี้จากการศึกษาพยาธิสรีรวิทยาการหายของบาดแผลเรื้อรังพบว่า แผลเรื้อรังมีระดับของโปรตีน MMPs สูงกว่าในแผลเฉียบพลัน จึงทำให้เกิดความไม่สมดุลระหว่าง Proteinases และตัวยับยั้ง (Inhibitors) เมื่อมีกระบวนการ Proteolytic เพิ่มขึ้นจึงลดการควบคุมการทำลายเนื้อเยื่อ ซึ่งอาจทำให้เกิดแผลเรื้อรังและไม่หายของแผล อนึ่งแผลที่ระดับของโปรตีน MMPs สูงจะเกิดการลดการแบ่งเซลล์และการสร้างหลอดเลือดใหม่ รวมทั้งการเพิ่มการทำลาย Extracellular matrix จึงทำให้การซ่อมแซมเนื้อเยื่อทำได้ไม่ดี(1,5,6) นอกจากนี้ยังพบว่าเซลล์ Keratinocytes ของแผลเรื้อรังจะลดการปล่อยกลุ่มสารประกอบโปรตีน TIMPs อีกด้วย ซึ่งโดยทั่วไปกลุ่มสารประกอบโปรตีน TIMPs จะก่อให้เกิดความสมดุล (Counterbalance) ของกลุ่มโปรตีน MMPs(9) โดยโปรตีน TIMP-1 มีหน้าที่ในการป้องกันเนื้อเยื่อจากการถูกทำลายโดยกระบวนการ Proteolytic ซึ่งโปรตีน Epidermal TIMP-1 จะยับยั้งการทำงานของกลุ่มโปรตีน MMPs ที่ทำลาย Epidermal basement membrane นั่นคือเมื่อระดับของกลุ่มโปรตีน TIMPs ในบาดแผลลดลงก็จะส่งผลให้แผลหายช้าได้(8)
ภาวะเบาหวาน (Diabetes mellitus) เป็นโรคเรื้อรังทางสาธารณสุขที่สำคัญโรคหนึ่งในปัจจุบัน ภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยของโรคนี้ คือ การเกิดบาดแผลเรื้อรังของเบาหวานที่เท้า (Chronic diabetic foot ulcer) โดยสามารถพบได้ถึงร้อยละ 15 ของผู้ป่วยเบาหวาน และคิดเป็นร้อยละ 84 ของผู้ป่วยที่ต้องได้รับการตัดขา(10-12) สาเหตุของบาดแผลเบาหวานเกิดจากการสูญเสียสภาพของหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่ (Macrocirculation) หลอดเลือดแดงขนาดเล็ก (Microcirculation) และระบบเส้นประสาทรับความรู้สึก (Sensory nerve) ซึ่งกลุ่มโปรตีน MMPs เป็นกลุ่มเอ็นไซม์ที่มีบทบาทสำคัญต่อการหายของแผลเรื้อรังในผู้ป่วยเบาหวาน โดยระดับของโปรตีน MMP-1 ที่เพิ่มสูงขึ้นจะช่วยในการรักษาบาดแผล ขณะที่ปริมาณโปรตีน MMP-9 ที่มากเกินไปจะทำให้เกิดอันตรายต่อบาดแผล โดยทำให้เนื้อเยื่อใหม่ที่จะเกิดขึ้นไม่สามารถถูกสร้างได้ตามปกติ(13) นอกจากนี้เมื่อเปรียบเทียบระดับของกลุ่มโปรตีน TIMPs ในบาดแผล จะพบว่าบาดแผลเรื้อรังมีระดับของกลุ่มโปรตีน TIMPs ต่ำกว่าในบาดแผลเฉียบพลัน ผลจากอัตราส่วน MMP/TIMP ที่สูงขึ้นทำให้มีการส่งเสริมการย่อยสลาย Extracellular matrix ที่มากเกินไปและเป็นผลให้ยังคงมีการอักเสบอย่างต่อเนื่อง(14) ทั้งนี้ในบาดแผลเรื้อรังจากภาวะเบาหวานจะพบปริมาณของโปรตีน MMP-1 โปรตีน MMP-8 โปรตีน MMP-9 และโปรตีน Activated MMP-2 สูงขึ้น ในขณะที่โปรตีน TIMP-2 จะมีปริมาณต่ำกว่าในบาดแผลเฉียบพลันจากสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่ภาวะเบาหวาน (Acute wound from non-diabetics) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(15) อย่างไรก็ตามการศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงของระดับของกลุ่มโปรตีน MMPs ในช่วงระยะเวลาต่าง ๆ ของการเกิดการสมานแผลในบาดแผลเรื้อรังเบาหวานยังมีไม่มาก
เอกสารอ้างอิง
- Harding KG, Morris HL, Patel GK. Science, medicine and the future: healing chronic wounds. BMJ. 2002; 324(7330): 160-3.
- Beitz JM. Wound debridement: therapeutic options and care considerations. Nurs Clin North Am. 2005; 40(2): 233-49.
- Keast DH, Orsted H. The basic principles of wound care. Ostomy Wound Manage. 1998; 44(8): 24-8, 30-1.
- Hess CT, Kirsner RS. Uncover the latest techniques in wound bed preparation. Nurs Manage. 2003 Dec; 34(12): 54-6.
- Medina A, Scott PG, Ghahary A, Tredget EE. Pathophysiology of chronic nonhealing wounds. J Burn Care Rehabil. 2005; 26(4): 306-19.
- Ayello EA, Cuddigan JE. Conquer chronic wounds with wound bed preparation. Nurse Pract. 2004; 29(3): 8-25; 26-7.
- Bates-Jensen BM. Chronic wound assessment. Nurs Clin North Am. 1999; 34(4): 799-845.
- Vaalamo M, Weckroth M, Puolakkainen P, et al. Patterns of matrix metalloproteinase and TIMP-1 expression in chronic and normally healing human cutaneous wounds. Br J Dermatol. 1996; 135(1): 52-9.
- Quatresooz P, Henry F, Paquet P, Pierard-Franchimont C, Harding K, Pierard GE. Deciphering the impaired cytokine cascades in chronic leg ulcers (review). Int J Mol Med. 2003; 11(4): 411-8.
- American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes care 2004; 27(1): 5-10.
- Stanley S, Turner L. A collaborative care approach to complex diabetic foot ulceration. Br J Nurs. 2004; 13(13): 788-93.
- Brem H, Tomic-Canic M. Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes. J Clin Invest. 2007; 117(5): 1219-22.
- Lobmann R, Ambrosch A, Schultz G, Waldmann K, Schiweck S, Lehnert H. Expression of matrix-metalloproteinases and their inhibitors in the wounds of diabetic and non-diabetic patients. Diabetologia. 2002; 45(7): 1011-6.
- Ravanti L, Kähäri VM. Matrix metalloproteinases in wound repair (review). Int J Mol Med. 2000; 6(4): 391-407.
- Muller M, Trocme C, Lardy B, Morel F, Halimi S, Benhamou PY. Matrix metalloproteinases and diabetic foot ulcers: the ratio of MMP-1 to TIMP-1 is a predictor of wound healing. Diabet Med 2008; 25(4): 419-26.